Jedną z lepiej poznanych i coraz szerzej stosowanych metod pozwalających na ocenę adekwatności dializy jest modelowanie kinetyczne mocznika - m.k.m. (ang. urea kinetic modelling), opierające się na założeniu, że mocznicę i jej leczenie dializą oraz kontrolę stanu odżywienia da się opisać prostym modelem matematycznym, wykorzystującym cząsteczkę mocznika jako tzw. znacznik (marker). Modelowanie kinetyczne umożliwiło przedstawienie zmian zachodzących w organizmie osób dializowanych za pomocą wzorów matematycznych, definiując pewne parametry jako z m i e n n e z a l e ż n e , które u chorych dializowanych pozostają w związku a mocznicą (zaburzenia metabolizmu glukozy, zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej, syntezy hemoglobiny, zaburzenia stanu świadomości, powikłania kostne, krążeniowe, hiperlipidemia, częstość hospitalizacji, chorobowość, śmiertelność i wiele innych) i z m i e n n e n i e z a l e ż n e, tj. parametry układu pacjent - dializator związane z dializą (określony i mierzalny klirens dializatora, czas dializy, częstość dializ, skład dializatu, klirens resztkowy nerek chorego, mechanizmy pozanerkowego usuwania cząstek, ich tworzenie i napływ do układu, objętość dystrybucji wewnątrzustrojowej i współczynnik dyfuzji tkankowej, tzw. "klirensy komórkowe" - Kc, o ile rozpa-trujemy modele wieloprzedziałowe). Modelowanie kinetyczne zwróciło uwagę na dietę i katabolizm białka jako jedno z głównych źródeł wzrostu toksemii moczni-cowej. Jego parametry: klirens dializatora (KD), czas dializy (tD), objętość dystry-bucji mocznika (V), tworzenie mocznika (G), współczynnik (znormalizowany) kata-bolizmu białka (pcr, nPCR), i wskaźnik dializy Kt/V oraz mające związek z mo-delowaniem uśrednione stężenie mocznika w czasie (TAC) i uśrednione odchylenie stężenia w czasie (TAD) stały się parametrami jednoznacznie definiującymi sku-teczność dializy, dawkę dializy dostarczoną pacjentowi, stan metaboliczny chorego i narażenie na toksemię mocznicową.
Modelowanie kinetyczne opiera się na analizie zmian stężeń toksyny w czasie i pomiędzy dializami. Zasady zachowania się stężeń dowolnej cząsteczki w modelu jednoprzedziałowym przedstawiono na ryc. 1. Przyjmując, że w modelu jednoprzedziałowym objętością dystrybucji toksyny jest całkowita woda ustroju V, ilość nagromadzonej w niej substancji może być określona wzorem V x C, gdzie C oznacza stężenie tej substancji. Ilość substancji będzie rosła w stopniu proporcjonalnym do jej tworzenia G i malała na drodze wydalania w stopniu opisanym iloczynem klirensu K i stężenia C. W modelowych uproszczeniach przyjmuje się, że mocznik w wyniku oksydacji aminokwasów jest ze stałą prędkością produkowany w wątrobie (proces enzymatyczny 0 rzędu) i w sytuacji upośledzenia jego wydalania przez nerki (proces I rzędu) gromadzi się w całkowitej wodzie ustroju, która jest objętością jego dystrybucji. Równanie zachowania masy mówiące o tym, że kumulacja (zmiana stężeń w czasie) jest równa różnicy pomiędzy tworzeniem i wydalaniem, przybiera postać równania różniczkowego opisanego wzorem:
Ryc. 1 Schemat jednaprzedziałowego modelu dystrybucji z uwzględnieniem zasady zachowania masy
Zmianę stężeń mocznika u dializowanego pacjenta przedstawiono na ryc. 2. Wy-nika z niej, że stężenie jest funkcją czasu, i w każdej chwili może być opisane tylko 6 zmiennymi: klirensem dializatora KD, klirensem resztkowym nerek chorego KR, czasem dializy tD, czasem pomiędzy dializami O, objętością dystrybucji V i tworze-niem mocznika G.
Ryc. 2. Zmiana stężeń mocznika u dialezowanega jest funkcją czasu.
Oznaczenie parametrów m.k.m. zgodne z tekstem:
tD - czas dializy;
Ø - czas pomiędzy dializami;
C1, Ct, C2 - stężenie przed, po i przed kolejną dializą;
TAC - uśrednione stężenie w czasie;
TAD - uśredniane odchylenie w czasie
Rzeczywiste równanie zachowania masy w tym układzie, po uprzednim wyrażeniu stężenia C jako ilorazu G/K, wynikającego z warunków stanu ustalonego, może być opisane wzorem powstałym z przekształcenia uproszczonego równania:
gdzie
Co - opisuje stężenie mocznika na początku dowolnego interwału czasowego cyklu dializy,
Ct - jest stężeniem pod koniec interwału,
K - jest sumą klirensów dializatora i resztkowego nerki,
t - jest czasem interwału,
G - tworzeniem mocznika.
To samo równanie może opisać stężenie mocznika po interwale t, będącym czasem dializy, jak i Ø, będącym czasem pomiędzy dializami. Sama wielkość V może również w istotny sposób zmieniać się w czasie i pomiędzy dializami. Szczegółowy opis modelu (jedno- i dwuprzedziałowego) oraz charakterystykę metod obliczeń (ze stałą i zmienną objętością dystrybucji - volume constant, volume variable, z dwoma i trzema pomiarami stężeń mocznika - two-BUNs, three-BUNs, można znaleźć w licznych podręcznikach poświęconych dializoterapii i modelowaniu kinetycznemu.
Informacje uzyskane z analizy zmiany stężeń mocznika w czasie można wykorzystać w dwojaki sposób. Po pierwsze, znając wszystkie sześć zmiennych, możliwe jest bardzo precyzyjnie wyliczenie zmiany stężeń toksyny modelowej. Co więcej, niektórymi zmiennymi (czasem dializy t, czasem pomiędzy dializami Ø, klirensem dializatora KD i tworzeniem mocznika G) można w pewnym sensie manipulować tak, by uzyskać wahania mocznika w ściśle określonych i bezpiecznych dla pacjenta zakresach. Po drugie, gdy dokonamy pomiaru stężeń mocznika przed - CO (lub C1), po - Ct i przed kolejną dializą - C2 w czasie cyklu dializacyjnego w tygodniu i gdy znane nam są pozostałe 4 zmienne: czas dializy, czas pomiędzy dializami, klirens dializatora i kirens resztkowy nerek chorego, można obliczyć pozostałe 2 zmienne: V i G. Znając wartość tworzenia mocznika, można u każdego pacjenta obliczyć ilość białka zmetabolizowanego PCR w g/dobę, opierając się na empirycznie ustalonych zależnościach pomiędzy PCR i G.
U dorosłych dobowy katabolizm białka opisuje wzór: PCR = 6,50 G + 0,17 BW, a u dzieci zależność ta jest opisywana wzorem: PCR = 6,67 G + 0,18 BW, gdzie: G określa tworzenie mocznika w gramach na dobę, a BW jest ciężarem pacjenta w kilogramach.
Normalizując katabolizm białka do objętości dystrybucji (wynoszącej średnio ok. 58% ciężaru ciała), można wyrazić współczynnik katabolizmu białka w łatwych do interpretacji jednostkach wg wzoru:
Parametr ten okazał się bardzo przydatny do oceny adekwatności dializy, oceny stanu odżywienia, a analizowany łącznie ze stężeniami albumin w surowicy dializowanych jest uznany za jeden z najlepszych czynników prognostycznych u przewlekle dializowanych chorych.
Modelowanie kinetyczne dializy pozwala zdefiniować kilka podstawowych zależności pomiędzy parametrami dializacyjnymi i metabolicznymi, na które jako pierwsi zwrócili uwagę Gotch i Sargent. Najważniejsze przedstawiono poniżej. Wynika z nich, że:
- stężenie mocznika jest funkcją objętości dystrybucji, tworzenia mocznika i wydalania mocznika z układu na drodze klirensu:
C = f(V, G, K)
- przy stałej wielkości eliminacji mocznika opisanej wartością klirensu (dializatora) katabolizm białka opisany współczynnikiem pcr jest funkcją tworzenia mocznika: pcr = T(G), KD = const.
- stężenie mocznika przed dializą ze środka tygodnia jest funkcją katabolizmu białka, przy założeniu, że dawka dializy jest stała:
C02 = f(pcr), Kt/V = const.
Zależności opisane w punktach 2 i 3 są ważne z klinicznego punktu widzenia pokazują bowiem bezpośredni wpływ katabolizmu białka (będącego głównym źródłem azotu mocznika) na stężenie tego związku we krwi dializowanych. Niektóre parametry modelowania mogą być zmieniane przez lekarza (czas dializy, klirens dializatora, częstość dializ). Niektóre musimy zaakceptować i okresowo mierzyć (klirens resztkowy, ciężar ciała). Na niektóre możemy wpływać, modelując pacjentów przez dłuższy okres, modyfikując ich dietę (zmiana objętości dystrybucji, tworzenia mocznika, katabolizmu białka, przyrost masy ciała) i dopasowując dawkę dializy do aktualnych potrzeb metabolicznych. Wymaga to jednak czasu, systematycznej oceny adekwatności dializy i współpracy pacjenta akceptującego zalecenia dializacyjne i dietetyczne. Modelowaniu dializoterapii musi towarzyszyć wnikliwa obserwacja kliniczna chorych. Współczesna technika mikrokomputerowa oraz oprogramowanie pozwala na modelowanie terapii i gromadzenie danych. Wyniki skomplikowanych równań i funkcji dostarczają kompleksowych informacji o adekwatności leczenia, umożliwiając zespołowi dializacyjnemu podjęcie skutecznych działań, eliminujących rozpoznane zagrożenia.
