Matematyczne modelowanie dializoterapii zostało po raz pierwszy zaproponowane ponad 40 lat temu przez Wolfa i jego współpracowników [27]. Posługując się modelowaniem zamierzano poprawić wyniki leczenia chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (PNN), jak również przewidzieć rokowanie dializowanych. Od tego czasu pojawiło się wiele prób matematycznego modelowania kinetyki różnych związków chemicznych gromadzących się w organizmie chorych z PNN [2,3,11,14,26]. Doszło do paradoksalnej sytuacji, że skomplikowane modele matematyczne nie mogły znaleźć praktycznego zastosowania klinicznego, gdyż wymagały albo niedostępnego w owych czasach sprzętu obliczeniowego, albo zbyt dużej ilości trudnych do uzyskania danych wejściowych [26]. Dane te otrzymuje się na drodze pomiarów biochemicznych. Ich zdobycie niekiedy wymagało wykonania pomiarów w czasie sesji dializacyjnej. Ten kierunek badań - proponujący złożone modele, bez przyjęcia znaczących i uzasadnionych uproszczeń - rozmijał się przez wiele lat z praktyką kliniczną. Ważnym osiągnięciem i znaczącym postępem było wprowadzenie przez Sargenta i Gotcha [19] pod koniec lat siedemdziesiątych jednoprzedziałowego modelu dystrybucji toksyn z wykorzystaniem mocznika jako markera. Ten matematyczny model był wielokrotnie przedmiotem wnikliwej analizy [3,7,20] i zabiegów adaptacyjnych. Ostatecznie jako jedyny znalazł powszechne zastosowanie w praktyce klinicznej [7,8,12,13,16,17,20,23]
Modelowanie kinetyczne dializy jaki i parametry opisujące pacjenta (obszar dystrybucji toksyn, tempo generacji toksyn, współczynnik katabolizmu białka pcr) jak i skuteczność dializy (iloraz stężenia toksyn przed i po hemodializie, uśrednione stężenie mocznika w czasie TAC, wskaźnik dializy KT/V) są uznanymi sposobami w oparciu o które ocenia się zarówno skuteczność terapii jak i czynniki ryzyka [3,7,8,12,13,17,23].
Niedoskonałości modelu jednoprzedziałowego oraz fakt, że nie tłumaczył on ważnych zjawisk obserwowanych zwłaszcza w czasie wykonywania krótkotrwałej dializy o wysokiej skuteczności (ang. short term, high-efficiency dialysis) lub dializy z wysoką ultrafiltracją (ang. highflux dialysis), zwróciły uwagę badaczy i klinicystów na model dwuprzedziałowy [11,20,24,26]. Jest on bardziej złożony od modelu jednoprzedziałowego ale uwzględnia zjawisko szybkiego wzrostu stężenia toksyn w kilkadziesiat minut po zakończeniu hemodializy (tzw. efekt odbicia, ang. rebound) [20,21,24].
Po dwudziestu latach modelowania kinetycznego dializy jesteśmy bogatsi o doświadczenia nad wprowadzaniem tej metody do klinik. Można powiedzieć, że etap tworzenia modelu i zastosowania w nim mniej lub bardziej skomplikowanych równań matematycznych opisujących dializę, mamy już za sobą. Rozkwit przezywa drugi etap zastosowanie modelowania i analiza przydatności tej metody do indywidualnej oceny skuteczności dializy, opisu stanu metabolicznego pacjenta i jego charakterystyki fizycznej [3,7,8,12,13,16,20,23]. Czynniki te pozwalają podjąć działania optymalizujące leczenie [8,12,17,23].
Na rycinie 1 przedstawiono schemat najprostszego modelu hemodializy. Stężenie toksyny (możliwe do zmierzenia we krwi wpływającej do dializatora) oznaczone jest przez Ce. Jest ono wielkością malejącą w czasie dializy, zatem w modelu matematycznym jest malejącą funkcją czasu. Wielkością charakteryzującą pacjenta jest obszar V dystrybucji toksyny, interpretowany jako sumaryczna objętość płynów ustrojowych, w których rozpuszczona jest toksyna. Zakłada się że zmiana objętości dystrybucji w czasie hemodializy nie wpływa znacząco na zmianę stężeń toksyn podczas hemodializy. Dializator modelowany jest za pomocą tylko jednego i do tego jeszcze stałego w czasie dializy parametru. Jest nim klirens dializatora Kd, czyli tempo odprowadzania toksyny z krwi do dializatu. Model reprezentuje tylko podstawowe zjawiska a przyjęte założenia upraszczające mają zadawalające uzasadnienie. W trakcie hemodializy odprowadzanych jest z organizmu pacjenta kilkadziesiąt toksyn, z których tylko kilka można oznaczyć w warunkach standardowego laboratorium [1]. Przedstawiony na rycinie 1 schemat dotyczy indywidualnego modelowania kinetyki wybranej toksyny. Na ogół jest nią mocznik jako bardzo wygodny marker toksemii mocznicowej. We krwi chorych c PNN osiąga on wysokie stężenie, jest łatwy do chemicznego oznaczenia i dobrze reprezentuje zachowanie bardzo wielu innych toksyn, korelując z obrazem klinicznym obserwowanym u mocznicowych chorych [19]. Czasami modelowanie kinetyki hemodializy prowadzi się również dla kreatyniny i kwasu moczowego z powodów podobnych jak dla mocznika [4,5,20]. Równoczesne modelowanie stężenia kilku toksyn podczas tego samego zabiegu dializoterapii daje możliwości porównywania zjawisk, wyszukiwania różnic albo poszukiwania cech wspólnych [6,29]. W przyjętym modelu zaniedbuje się zarówno wpływ generacji toksyn (G) powstających w wyniku procesów metabolicznych dializowanego pacjenta jak i ewentualnie resztkowa czynność jego nerek (KR). Przepływy toksyn wynikające z tych zjawisk są co najmniej kilkanaście razy mniejsze od przepływów toksyn z krwi do dializatu. Te ostatnie nazywamy klirensami i oznaczamy przez Kd.
Przepływ toksyny według uproszczonego jednoprzedziałowego modelu hemodializy.
Przedstawiony powyżej model procesu usuwania wybranej toksyny można zapisać w postaci równania różniczkowego:
(1)
gdzie:
Ce - stężenie toksyny [mmol/ml],
t - czas [min],
dCe - ubytek stężenia toksyny, [mmol/ml]
dt - przyrost czasu dializy [min],
Kd - klirens dializatora [ml/min],
V - objętość przedziału dystrybucji toksyny [ml].
Równanie różniczkowe ma prostą interpretację. Pochodna dCe/dt jest prędkością zmian stężenia Ce toksyny i jest wprost proporcjonalna do szybkości usuwania toksyny Kd i jej stężenia Ce a odwrotnie proporcjonalna do objętości obszaru V z którego toksyna jest odprowadzana. Znak minus w prawej części równania oznacza, że prędkość zmian stężenia jest ujemna, czyli stężenie toksyny maleje w czasie hemodializy. Rozwiązanie równania ma postać:
(2)
gdzie Ce(0) jest zadanym warunkiem początkowym dla równania różniczkowego (1) i jest równe stężeniu modelowanej toksyny we krwi pacjenta w chwili rozpoczęcia hemodializy, natomiast e jest podstawą logarytmu naturalnego (wartość e równa się w przybliżeniu 2,72). Równanie (2) przedstawia zmiany stężenia toksyny w czasie hemodializy i najczęściej jest wykorzystywane do wyznaczenia wymaganego czasu trwania zabiegu hemodializy.
(3)
gdzie :
In - oznacza logarytm naturalny, a za poszczególne parametry podstawia się:
Ce(T) - oczekiwane stężenie toksyny po zakończeniu hemodializy,
Ce(0) - stężenie toksyny zmierzone we krwi pacjenta przed rozpoczęciem zabiegu hemodializy,
V - wartość obszaru dystrybucji toksyny, najczęściej wyznaczona w oparciu o dane antropometryczne (np. dla kobiet V = 0,55 ciężaru ciała, dla mężczyzn V=0,58 ciężaru ciała dla dzieci V=0,6 ciężaru ciała [6,10,17,25]),
Kd - wartość klirensu wyznaczona z tabel, wykresów lub obliczona ze wzoru:
(4)
gdzie:
Qb - prędkość przepływu krwi przez dializator [ml/min],
Qd - prędkość przepływu dializatu [ml/min],
KA - współczynnik przepuszczalności masowej dializatora [ml/min] (jest to parametr podawany przez producenta a uwzględniający rodzaj błony, jej grubość, przepuszczalność dyfuzyjną i powierzchnię).
Czasami wzór (2) przekształca się do postaci:
(5)
I wykorzystuje do wyznaczenia obszaru V dystrybucji toksyn, tzw. metodę kinetycznego modelowania. W tym celu trzeba znać: klirens dializatora Kd, czas tp w którym pobrano próbkę krwi mierzony od początku zabiegu hemodializy (najlepiej aby był to czas kończący zabieg, tzn. tp = T), Ce(tp) stężenie toksyny we krwi pobranej w chwili tp i Ce(0) stężenie toksyny we krwi zmierzone przed rozpoczęciem zabiegu hemodializy.
Wyznaczenie obszaru V w oparciu o wzór (5) jest dość skomplikowane (wymagane są pomiary stężeń toksyny we krwi, trzeba znać wartość klirensu Kd i czasu tp pobrania próbki). W porównaniu z metodami antropometrycznymi, V wyznaczone przy pomocy wzoru (5) jest często obarczone większym błędem. Wzór (5) wymaga bowiem dużej dokładności danych (szczególnie klirensu Kd i stężeń toksyn), a to często nie jest możliwe do spełnienia. Z podobnych powodów wyznaczenie czasu dializy w oparciu o wzór (3) jest ryzykowne i może być zalecane tylko w wybranych sytuacjach klinicznych [3,7,13,16,21].
Przepływ toksyny według uproszczonego dwuprzedziałowego modelu hemodializy.
Dwuprzedziałowy model hemodializy opiera się na dodatkowym założeniu, że płyn ustrojowy można podzielić na dwie frakcje: bezpośrednio dostępną podczas hemodializy i dostępną w sposób pośredni. Tę pierwszą często nazywamy płynem zewnątrzkomórkowym i charakteryzujemy parametrem Ve będącym objętością płynu oraz zmiennym w czasie stężeniem Ce toksyny w tym płynie. Drugą frakcją jest płyn dostępny w sposób pośredni i nazywany płynem wewnątrzkomórkowym a charakteryzuje go objętość Vi i funkcja czasu Ci będąca stężeniem zawartej w nim toksyny. Dla uproszenia modelu przyjmuje się często założenie, ze objętości Ve i Vi w czasie dializy są stałe. Stężenie Ce utożsamia się ze stężeniem toksyny we krwi dopływającej do dializatora i dzięki temu stężenie to może być mierzone. Natomiast stężenia Ci praktycznie nie można zmierzyć ale można go obliczyć przy pomocy modelu matematycznego. Nazwa obszaru wewnątrzkomórkowego sugeruje, że jest on oddzielony błonami komórkowymi od obszaru bezpośrednio dostępnego. Interpretacji tej nie należy jednak rozumieć zbyt dosłownie. Obszar wewnątrzkomórkowy należy traktować symbolicznie a charakteryzujące go wielkości Ci oraz Vi otrzymuje się "automatycznie" dążąc do dobrej reprezentacji kinetyki toksyn przez model dwuprzedziałowy. Rozmiary obu obszarów dobiera się tak, aby efekty matematycznego modelowania były jak najlepsze. Podczas hemodializy toksyna przepływa z obszaru wewnątrzkomórkowego do obszaru zewnątrzkomórkowego i dopiero stąd jest odprowadzana do dializatu. Szybkość przepływu między obu obszarami determinowana jest przez wartość tzw. klirensu komórkowego Kc inaczej zwanego współczynnikiem przepływów międzypodziałowych.
Przedstawiony na rycinie 2 schemat przepływu toksyny dla dwuprzedziałowego modelu hemodializy można zapisać przy pomocy układu dwóch równań różniczkowych:
(6)
gdzie:
Ce, Ci - stężenie toksyny odpowiednio w przedziale zewnątrzkomórkowym i wewnątrzkomórkowym [mmol/ml],
Kc- współczynnik przepływów międzyprzedziałowych [ml/min],
Kd - klirens dializatora [ml/min],
Ve, Vi - objętość przedziału zewnątrzkomórkowego i wewnątrzkomórkowego [ml].
Układ równań (6) jest bilansem przepływów dla obu przedziałów (z pominięciem zjawiska ultrafiltracji). Równanie pierwsze oznacza, ze szybkość dCe/dt zmiany stężenia toksyny w płynie zewnątrzkomórkowym jest wynikiem dopływu toksyny z przedziału wewnątrzkomórkowego (z prędkością proporcjonalną do różnicy stężeń między obu przedziałami a odwrotnie proporcjonalną do rozmiarów przedziału zewnątrzkomórkowego Ve) i odpływu toksyny do dializatu (proporcjonalnie do wielości stężenia Ce a odwrotnie proporcjonalnie do Ve). Kc i Kd są współczynnikami proporcjonalności. Równanie drugie oznacza, że prędkość zmian stężenia toksyny w przedziale wewnątrzkomórkowym maleje proporcjonalnie do różnicy stężeń między przedziałami a odwrotnie proporcjonalnie do objętości przedziału wewnątrzkomórkowego.
Rozwiązanie układu równań (6) ze względu na funkcję reprezentującą stężenie toksyny we krwi doprowadzanej do dializatora jest znacznie bardziej skomplikowane niż dla modelu jednoprzedziałowego i ma postać:
(7)
gdzie:
(8)
