DIALPED

U podstaw modelowania kinetycznego leży analiza zmian stężeń toksyny w czasie i pomiędzy dializami. Zachowanie się stężenia dowolnej cząstki w modelu jednoprzedziałowym przedstawiono na rysunku.

Rys 1.
Schemat jednoprzedziałowego modelu dystrybucji z uwzględnieniem zasady zachowania masy.

Przyjmują, że w modelu jednoprzedziałowym objętością dystrybucji toksyny jest całkowita woda ustroju V, ilość nagromadzonej w niej substancji może być określona wzorem V x C, gdzie C oznacza stężenie tej substancji. Ilość substancji będzie rosła w stopniu proporcjonalnym do jej tworzenia G i malała na drodze wydalania w stopniu opisanym iloczynem klirensu K i stężenia C.
W modelowych uproszczeniach przyjmuje się, że mocznik w wyniku oksydacji aminokwasów jest ze stałą prędkością produkowany w wątrobie (proces enzymatyczny 0 rzędu) i w sytuacji upośledzenia jego wydalania przez nerki (proces I rzędu) gromadzi się w całkowitej wodzie ustroju, która jest objętością jego dystrybucji. Równanie zachowania masy mówiące o tym, że kumulacja (zmiana stężeń w czasie) jest równa różnicy pomiędzy tworzeniem i wydalaniem przybiera postać równania różniczkowego opisanego wzorem [4,6,16]:

(1)

gdzie:
V - objętość dystrybucji mocznika,
C - stężenie,
G - tworzenie mocznika,
K - klirens całkowity,
K=K_R - u chorych niedializowanych (lub w okresie przeddializacyjnym),
K=K_D - u chorych dializowanych aneferycznych,
K=K_R + K_D u chorych dializowanych z zachowaną czynnością resztkową nerek.

Równanie to, właściwie dla rozważań nad zachowaniem masy, można uogólniać pod warunkiem, że metaboliczny stan pacjenta jest stabilny, a wartości dC/dt i dV/dt - niewielkie. Te dwa parametry - zmiana stężeń w czasie, zmiana objętości w czasie - zachowują swoje znaczenie przede wszystkim u chorych dializowanych.
U pacjentów w okresie przeddializacyjnym w związku z obecnością resztkowej czynności nerek nie dochodzi do całkowitej kumulacji cząsteczek mocznika i wody. W sytuacji określonej jako równowaga (homeostaza) i w warunkach fizjologicznych dC/dt - zmiana stężenia w czasie, i dV/dt - zmiana objętości w czasie, są bliskie 0, co oznacza, ze lewa strona równania (1) jest równa 0:

V x 0 = C x 0 = G - K x C

(1a)

Odnosząc to do stałego stanu równowagi azotu mocznika krwi można powiedzieć, że u niedializowanych chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (K=KR):

G= KR x C

(2)

lub przedstawić w formie zależności, bardzo często używanych przez lekarzy, wynikających z wzoru:

(2a)

Klirens resztkowy jest ważną stałą pacjenta z przewlekłą niewydolnością nerek. U chorych w okresie przed dializą kumulacja mocznika jest niewielka, a jego generacja zrównana z wydalaniem. Znając stężenie mocznika w moczu i korzystając ze znanego wzoru na klirens:

(2b)

gdzie:
V_UR - objętość moczu,
C_UR - stężenie substancji w moczu,
T_UR -czas zbiórki moczu,
C_B -stężenie substancji we krwi.

Można podstawić go do wzoru (2a). Dysponując wartością klirensu i stężenia azotu mocznika we krwi możemy wyliczyć wartość jego tworzenia. Generacja mocznika u chorych z niewydolnością nerek pozostaje w bezpośredniej zależności od katabolizmu białka, która wyrażona jest liniową zależnością ustalona empirycznie przez Boraha i wsp. [1].
Stan stały (ustalony lub przeddializacyjny) nie wymaga podczas analizy znajomości stężeń parametru objętości V, ponieważ u tych chorych nie dochodzi do zatrzymania wody w organizmie. U chorych dializowanych zmiana objętości dystrybucji w następstwie zatrzymania wody w istotny sposób wpłynie na stopień wzrostu stężenia cząstek toksyn wyrażonych jako dC/dt. Zmianę objętości dystrybucji V (ultrafiltracja podczas dializy, retencja wody w czasie pomiędzy dializami) można w dużym przybliżeniu przedstawić jako sumę wartości początkowej V0 i liniowego przyrostu (lub ubytku) objętości, a samą zmianę objętości ß w czasie dializy wyrazić jako:

(4)

gdzie:
V₀ - objętość dystrybucji przed dializa,
V₀ - objętość dystrybucji po dializie,
T - czas dializy

Klinicznie ß wyraża zmianę ciężaru ciała pacjenta i jest określona stałą w interwałach czasowych dializy i pomiędzy dializami. W czasie dializy jest równa ultrafiltracji i ma wartość ujemną. W czasie pomiędzy dializami ß wyraża przyrost ciężaru ciała i ma wartość dodatnią [10,16].

Łącząc równania oraz uznając, że w czasie dializy całkowity klirens K równa się sumie klirensów dializatora KD i klirensu resztkowego nerki KR , zyskujemy nową postać wzoru (1):

(5)

Rozwiązanie powyższego równania prowadzi do ogólnego wyrażenia stężenia jako funkcji czasu:

(6)

gdzie:
CO - stężenie początkowe mnożnika.

W sytuacji, w której ß=0, tzn. nie ma zmian ciężaru ciała pacjenta, lub gdy wartość ß jest niewielka, równanie (1) sprowadza się do prostszej postaci, stąd zmianę stężenia w czasie możemy określić równaniem:

(7)

którego rozwiązaniem jest

(8)

Równanie (7) i (8) można wykorzystać w trojaki sposób [2,13]:

do wyznaczenia parametrów pacjenta (G i V) z danych klinicznych uzyskanych w czasie dializy,
przewidując efekt, jaki dializa przyniesie pacjentowi przy znanych jej parametrach,
przepisując dawkę dializy tak, by uzyskać określone stężenie mocznika.

Z obydwu równań wynika, że założone stężenia mocznika C (=Ct) można osiągnąć na drodze manipulowania czasem dializy t i klirensem K równym w zasadzie klirensowi dializatora KD. Podstawiając wyliczone z wzoru (2a) C=G/K do uproszczonego równania (8) uzyskuje się w drugiej części po prawej stronie wzoru współczynnik G/K, który opisuje stan stały stężenia, gdyby czas dializy był nieokreślony. Prowadzi to do zapisu równania (8) w postaci:

(9)

gdzie:
C_SS - stężenie stanu stałego,
K - całkowity klirens (K_R + K_D).

Określenie exp(-Kt/V) opisuje stopień spadku stężenie w procesie 1 rzędu zachodzącym w objętości dystrybucji V, z której usuwa się daną substancję poprzez całkowity klirens K. Stanowi ono odwrotność wyrażenia exp(Kt/V) i maleje, zbliżając się do zera przy rosnącej wartości czasu t. Druga część równania (9) opisuje system osiągający równowagę pomiędzy stałym tworzeniem (proces 0 rzędu) i usuwaniem (proces 1 rzędu), jest więc opisem kombinacji układu, z którego usuwa się nagromadzoną substancję z jednoczesnym uwzględnieniem napływu nowej w tym samym czasie.

Zakładając skrajne uproszczenia pomijające tworzenie mocznika (G=0) w czasie dializy, można przyjąć, że wyrażenie:

(9a)

co prowadzi do przedstawienia wzoru (8) w postaci:

(10)

gdzie:
C - stężenie w czasie dializy,
e - podstawa logarytmu naturalnego.

Przedstawienie stężenia jako funkcji czasu i objętości ma zastosowanie praktyczne, równanie (100 po przekształceniach przybiera bowiem postać:

(11)

Po obustronnym zlogarytmowaniu równania (11) uzyskujemy:

(12)

przy założeniu - jak poprzednio - że C=Ct.

Z ostatniego wzoru wynika, że skuteczność dializy, wyrażona ujemnym logarytmem stosunku stężeń Ct/C), jest wprost proporcjonalna do klirensu dializatora i czasu dializy, a odwrotnie proporcjonalna do objętości dystrybucji toksyny eliminowanej z organizmu chorego. Wzór ten znalazł praktyczne zastosowanie w kontroli toksemii mocznicowej i przepisywaniu określonej dawki dializy, a pewne jego modyfikacje umożliwiają ocenę skuteczności leczenia lub weryfikację uzyskanego klirensu (obliczanie klirensu efektywnego dializatora KDeff) [2,4,6,14,15].
Zmianę stężeń mocznika w czasie zabiegu hemodializy przedstawia rysunek:

Rys. 2

U dializowanego chorego stężenie mocznika jest funkcją czasu t.
Pierwsza funkcja (C(t) powstała przez podstawienie do wzoru (8) warunku początkowego C₀=CO i założenia, że K=K_R+K_D - stanowiąc rozwiązanie równania (1). Druga funkcja, opisując krzywą C_t-C₂, opisuje stężenie mocznika po interwale czasowym Ø przed koleją dializą, przy założeniu ze K=K_R

Z równania (8) wynika, że u chorego z niewydolnością nerek, leczonego powtarzalnymi dializami, stężenie mocznika we krwi jest funkcją tylko 6 zmiennych:

czasu t (t_D lub Ø),
klirensu K ( K_D i K_R),
objętości dystrybucji równej całkowitej wodzie ustroju V,
tworzenia mocznika G.

Analiza zmian stężeń w czasie leczenia dializą (rys.2) i równanie (8) oraz (10) określają stężenie mocznika po dializie jako funkcję 5 zmiennych:

klirensu dializatora K_D,
czasu dializy t_D,
objętości dystrybucji V,
klirensu resztkowego K_R
generacji mocznika G.

Na wartość stężenia mocznika przed kolejną dializą maja wpływ 4 zmienne:

tworzenie mocznika G,
klirens resztkowy K_R
objętość dystrybucji V,
interwał czasowy pomiędzy dializami Ø

Z analizy zmian stężeń mocznika w czasie dializy i podstawienie warunków brzegowych do równania (8) można wyprowadzić algorytm obliczeń dla poszczególnych parametrów pacjenta i dializy. Ze spadku stężenia mocznika w danym czasie dializy, przy znanej wartości klirensu dializatora i klirensu resztkowego nerek chorego można wyliczyć objętość dystrybucji. Ze wzrostu stężeń mocznika w interwale czasowym pomiędzy dializami, przy znanej (lub założonej) objętości dystrybucji i określonej wartości klirensu resztkowego można wyliczyć wartość generacji mocznika, co przedstawiają poniższe wzory, przy założeniu, że ß

(13)

i

(14)

przy założeniu, że wartość KR jest pomijalnie mała.
Rozwiązanie układu równań z dwoma niewiadomymi V i G nie nastręcza trudności przy znanych danych. Wzór (14) łącznie z zależnością opisana wzorem (1) stwarza możliwość obliczenia PCR - ilości białka zmetabolizowanego (katabolizmu Białka), wyrażonego w g/dobę, który u stabilnego pacjenta dializowanego powinien w przybliżeniu równać się dziennej podaży białka [4,16].

W warunkach klinicznych dane do modelowania kinetycznego dializy są danymi pomiarowymi czasu, klirensu dializatora, klirensu resztkowego nerek, stężeń substancji markerowych (mocznika) ciężaru ciała pacjenta stanowiąc dane wejściowe do modelu. Z pośród nich jedynie klirens dializatora wymaga dodatkowych wstępnych obliczeń, do których niezbędne są informacje o wielkościach przepływu krwi, dializatu, stężeniach substancji we krwi (i dializacie) oraz tzw. "stała" dializatora, czyli współczynnik przepuszczalności masowej KoA. Wartość klirensu dializatora może być obliczona ze wzorów uwzględniających uprzednio zmierzone przepływy i stężenia (klirensy rzeczywiste), na podstawie przepływów i współczynnika przepuszczalności masowej KoA (klirens zakładany in vitro), na podstawie przepływów krwi i dializatu, tzw. "korekty hematokrytowej" (klirens skorygowany). Wartość tego ostatniego powinna być równa lub z nieznacznie niższą klirensowi rzeczywistemu [3,16]. Na podstawie wyników modelowania możemy wyliczyć tzw. "efektywny klirens dializy".

Informacje uzyskane z analizy zmiany stężeń mocznika w czasie można wykorzystać w dwojaki sposób. Po pierwsze, znając wszystkie sześć zmiennych można bardzo precyzyjnie wyliczyć zmiany stężeń toksyny modelowej. Co więcej, niektórymi zmiennymi (czasem dializy t, czasem pomiędzy dialzami , klirensem dializatora KD i tworzeniem mocznika G) można w pewnym sensie manipulować tak, by uzyskać wahania mocznika w ściśle określonych i bezpiecznych dla pacjenta zakresach. Po drugie, po dokonaniu pomiaru stężeń mocznika przed - Co , po Ct i przed kolejna dializą - C2 w czasie cyklu dializacyjnego w tygodniu i gdy znane nam są pozostałe 4 zmienne: czas dializy, czas pomiędzy dializami, klirens dializatora i klirens resztkowy nerek chorego - można obliczyć pozostałe 2 zmienne - V i G. Znając wartość tworzenia mocznika można u każdego pacjenta obliczyć ilość białka zmetabolizowanego PCR g/dobę, opierając się na empirycznie ustalonych zależnościach pomiędzy PCR i G.

Normalizując katabolizmm białka do objętości dystrybucji (wynoszącej średnio ok. 58% ciężaru ciała) można wyrazić współczynnik katabolizmu białka w łatwych do interpretacji jednostkach wg wzoru:

(16)

Parametr ten okazał się bardzo przydatny do oceny adekwatności dializy, oceny stanu odżywienia a analizowany łącznie ze stężeniami albuminy w surowicy dializowanych jest uznany za jeden z najlepszych czynników prognostycznych u przewlekle dializowanych chorych [7,14].
Modelowanie kinetyczne dializy pozwala zdefiniować kilka podstawowych zależności pomiędzy parametrami dializacyjnymi i metsbolicznymi, na które jako pierwsi zwrócili uwagę Gotch i Sargent. Najważniejsze przedstawiono poniżej. Wynika z nich, że [6,7]:

stężenie mocznika jest funkcja objętości dystrybucji, tworzenia mocznika i wydalania mocznika z układu na drodze klirensu

C=f(V,G,K)
przy stałej wielkości eliminacji mocznika opisanej wartością klirensu (dializatora) katabolizm białka opisany współczynnikiem pcr jest funkcją tworzenia mocznika

pcr =F(G), KD=const.
stężenie mocznika przed dializą ze środka tygodnia jest funkcja kataboizmu białka, przy założeniu, ze dawka dializy jest stała

C02 = f(pcr), Kt/V = const.

Zależności opisane w punktach 2 i 3 są ważne z klinicznego punktu widzenia, podkreślając bezpośredni wpływ katabolizmu białka (będącego głównym źródłem azotu mocznika) na stężenie tego związku we krwi dializowanych. Niektóre parametry modelowania mogą być zmieniane przez lekarza (czas dializy, klirens dialiatora, częstość dializ). Niektóre musimy zaakceptować i okresowo mierzyć (klirens resztkowy, ciężar ciała). Na niektóre możemy wpływać, modelując pacjentów przez dłuższy okres i modyfikując ich dietę (zmiana objętości dystrybucji, tworzenia mocznika, katabolizmu białka, przyrost masy ciała), dopasowując dawkę dializy do aktualnych potrzeb metabolicznych. Wymaga to jednak czasu, systematycznej oceny adekwatności dializy i współpracy pacjenta akceptującego zalecenia dializacyjne i dietetyczne. Modelowaniu dializoterapii musi towarzyszyć wnikliwa obserwacja kliniczna chorych. Współczesna technika mikrokomputerowa oraz dostępne oprogramowanie pozwala na modelowanie terapii i gromadzenie danych. Wyniki skomplikowanych równań i funkcji dostarczają kompleksowych informacji o adekwatności leczenia, umożliwiając zespołowi dializacyjnemu podjecie skutecznych działań eliminujących rozpoznane zagrożenia.

Ocena przebiegu krzywych stężeń mocznika, które uzyskuje się z modelu jednoprzedziałowego w czasie wykonywania dializy wysokoprzepływowej lub krótkotrwałej z zastosowaniem dializatorów o wysokich klirensach uzmysławia złożony charakter zmian zachodzących w organizmie podczas dializy. Model jednoprzedziałowy nie jest w stanie przewidzieć ani gwałtownego spadku stężenia mocznika w czasie pierwszych kilkudziesięciu minut dializy, ani tez 10-15% nagłego wzrostu stężenia we krwi do półtorej godziny po jej zakończeniu, określanego jako "odbicie" [4,12,16]. Oba zjawiska można teoretycznie wytłumaczyć w dwojaki sposób:

dializa może wyzwalać procesy hyperkataboiczne spowodowane utratą aminokwasów i glukozy, w następstwie których dochodzi do zwiększonego rozpadu białek i wyższej generacji mocznika;
za wahanie odpowiedzialny jest zespół niewyrównania stężeń pomiędzy wieloma przedziałami (kompartmentami) ustroju, co wykazano na doświadczalnym modelu na zwierzętach [12].

Poniższe równania są przykładem najczęściej opisywanego modelu dwuprzedziałowego, którym wyróżnia się przestrzeń wewnątrz komórkową VI (intracellular) i zewnątrz komórkowej VE (extacellurar).

(17)

Określenia I oraz E pozwalają rozróżnić generacje i stężenia cząstek w obu układach

Rys. 3.

Model dwuprzedziałowy z zaznaczeniem tworzenia cząstek (G) wewnątrzkomórkowego lub zewnątrzkomórkowego.

Przemieszczanie cząsteczek pomiędzy przedziałami wymaga określenia stałej dyfuzji k, której indeks "e do i" lub "i do e" określa kierunek przejścia cząstki zgodnie z gradientem stężeń. W przypadku mocznika oba te współczynniki są równe w obu kierunkach. Wartość stałej k jest bardzo różna dla różnych związków i wynosi od 250-1000 ml/min.

Analityczne rozwiązania dla czasu, przestrzeni dystrybucji i wielkości tworzenia są możliwe dla obu równań. Sprawą znacznie trudniejszą do rozwiązania jest spełnienie warunków wstępnych : Ce0 i C_i0 lub C_e0 wraz z dC_e/dt w czasie 0. Stężenie wewnątrz komórkowe jakiejkolwiek substancji trudno zmierzyć w warunkach klinicznych z właściwą dokładnością. Skoro tak, to jak dokładnie weryfikować model dwuprzedziałowy, gdy jest on niedostępny bezpośrednio stosowanymi rutynowymi badaniami pomiarowymi? Na pytanie: - Czy korzystniejszy, matematycznie doskonalszy i fizjologicznie bliższy prawdzie jest model dwuprzedziałowy? - trudno dziś jednoznacznie odpowiedzieć. Praktyka i doświadczenie kliniczne przemawiają za drugim rozwiązaniem. Współczesna technika komputerowa i oprogramowanie umożliwiają wszakże i to pierwsze. W jednym i drugim modelu krytyczną i nieuwzględnianą przestrzenią fizjologiczną jest płyn mózgowo-rdzeniowy i centralny system nerwowy, czego dowodem jest często obrzęk mózgu towarzyszący szybkiej, skutecznej dializie. Prostota i łatwość stosowania modelu jednoprzedziałowego przy niewielkiej liczbie parametrów wejściowych, którymi są dane kliniczne i biochemiczne, stanowią o jego przewadze pomimo wiadomych niedoskonałości [4,12,16,17,18].