DIALPED

Poszukiwanie nowych czynników ryzyka dla chorób sercowo-naczyniowych, stanowiących wiodącą przyczynę zgonów i chorobowości w całej populacji, spowodowało w ostatnich latach wzrost zainteresowania homocysteiną. Coraz powszechniejsze stało się oznaczanie stężenia tego aminokwasu. Na podstawie przeprowadzonych badań w bardzo różnych grupach chorych wydaje się, że obniżenie stężenia homocysteiny jest możliwe i relatywnie tanie (podaż witamin z grupy B, w tym kwasu foliowego).

Homocysteina jest pośrednim aminokwasem siarkowym powstającym w trakcie przemian ustrojowych metioniny, pochodzącej z białka obecnego w diecie. U osób zdrowych większość homocysteiny ulega metabolizowaniu (poprzez remetylację) do metioniny lub transsulfurację do cystationiny i dalej do cystyny. Niezbędnym substratem do reakcji metylacji jest pochodna kwasu foliowego - metylotetrahydrofolian. W reakcji tej niezbędna jest także pochodna witaminy B12. W drugim szlaku metabolicznym homocysteiny (transsulfuracja) bierze udział witamina B6 (ryc.1).

Pod pojęciem hiperhomocysteinemii rozumie się podwyższone stężenie homocysteiny całkowitej (tHcy) w osoczu krwi. U dorosłych górna granica normy wynosi 16 ľmol/l, przy stężeniach powyżej 100 ľmol/l mówi się o postaci ciężkiej (oczywiście zakresy tych wartości mogą się różnić w zależności od metody oznaczania oraz norm przyjętych przez dane laboratorium). Normy homocysteiny dla dzieci nie są ustalone, jednak wg danych z piśmiennictwa można przyjąć, że wynoszą one około 40% normy dla dorosłych [27,28]. Wpływ na stężenie osoczowe homocysteiny ma oczywiście dieta (spożycie metioniny) a także podaż witamin: kwasu foliowego, witamin B6 i B12, aktywność enzymów biorących udział w metabolizmie homocysteiny (czyli czynniki genetyczne), funkcja nerek oraz inne - jak np. niektóre leki.

Najczęstszymi przyczynami hiperhomocysteinemii u ludzi (w tym także u dzieci) są wrodzone bloki enzymatyczne - całkowite lub częściowe - jak np. niedobór beta-syntetazy cystationiny czy reduktazy tetrahydrofolianowej (MTHFR) [3,18]. Ostatnio coraz więcej mówi się o tzw. termo - labilnej formie reduktazy tetrahydrofolianowej, za którą odpowiedzialna jest mutacja punktowa w pozycji C677T w genie dla tego enzymu znajdującym się na pierwszym chromosomie i której częstsze występowanie opisano między innymi u ludzi dotkniętych wczesną miażdżycą naczyń [5,18].

Ze względu na udział nerek w przemianie homocysteiny oznaczanie stężenia tego aminokwasu u pacjentów z chorobami nerek stało się bardzo częste. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z niewydolnością nerek, w tym także dzieci. Przyczyny podwyższenia poziomu całkowitej homocysteiny u tych chorych nie są do końca wyjaśnione. Uważa się, że za podwyższone stężenie homocysteiny odpowiada zmniejszony metabolizm tego aminokwasu w nerce, który odgrywa kluczową rolę w utrzymywaniu prawidłowego osoczowego stężenia homocysteiny [3,7]. Wg piśmiennictwa wydalanie homocysteiny z moczem odgrywa minimalną rolę w jej przemianie zarówno u osób zdrowych jak i z niewydolnością nerek [3,7,10]. W wielu doniesieniach podkreśla się znaczenie niedoborów kwasu foliowego i witamin B6 i B12, aczkolwiek u pacjentów dializowanych ze względu na stosowaną substytucję w/w witamin takie niedobory dotyczą najwyżej 2 % chorych a najczęściej występującym jest niedobór witaminy B6 [3,4]. Wyniki badań (także własne dane) wskazują, że stężenia witaminy B12 i kwasu foliowego u pacjentów dializowanych są prawidłowe, a często nawet wysokie [15,30]. Nie udowodniono wpływu mocznicy na pozanerkową przemianę homocysteiny w innych tkankach lecz doniesienia o akumulacji S-adenozylohomocysteiny (metabolitu pośredniego w przemianie homocysteiny) w erytrocytach dializowanych pacjentów wskazują na taką możliwość. Może to mieć hamujący wpływ na cykl metaboliczny erytrocyta . Podwyższony poziom homocysteiny pojawia się u chorych ze średnio zaawansowaną przewlekłą niewydolnością nerek (pnn) i utrzymuje się nadal w trakcie dializoterapii. Dotyczy około 74-84 % pacjentów [3,7,14]. Wykazano, że stężenia homocysteiny rosną wraz z postępem niewydolności nerek [3,10]. Po rozpoczęciu leczenia nerkozastępczego stężenia homocysteiny są nieznacznie niższe ale zwykle nie osiągają wartości prawidłowych. U pacjentów po przeszczepie nerki obserwuje się nadal podwyższony poziom homocysteiny. Opisywano różne korelacje pomiędzy stężeniem homocysteiny u chorych z pnn a stężeniem kwasu foliowego (osoczowego i erytrocytarnego), stężeniem witaminy B12, stężeniem albumin oraz stężeniem kreatyniny. Wnioski z tych doniesień nie pokrywają się ze sobą [3,7]. Pewien wpływ na stężenie homocysteiny ma występowanie polimorfizmu genu dla MTHFR u chorych z pnn [9]. W 1999 r. opublikowano np. przypadek dziecka dializowanego otrzewnowo z epizodami udaru mózgowego, u którego stwierdzono bardzo wysokie stężenia homocysteiny oraz termolabilny wariant enzymu MTHFR. U tego samego dziecka udało się skutecznie obniżyć stężenie homocysteiny i zapobiec kolejnym epizodom naczyniowym [19]. Wśród pacjentów dializowanych wyższe stężenia homocysteiny są obserwowane w grupie hemodializowanych w porównaniu do dializowanych otrzewnowo (potwierdzają to także własne obserwacje), co tłumaczyć można wyższymi stężeniami witamin u tych chorych oraz słabym klirensem homocysteiny przez błonę dializacyjną (efekt wiązania z białkami) [3,22,30]. Niektórzy postulują, że otrzewnowy klirens homocysteiny jest zależny od dawki dializy i koreluje z adekwatnością dializy otrzewnowej wyrażonej tygodniowym klirensem kreatyniny oraz Kt/V dla mocznika [8].

Wiadomo, że u osób z hiperhomocysteinemią występuje (poza innymi objawami) silna tendencja do zakrzepicy żylnej oraz tętniczej z wcześniejszym rozwojem miażdżycy [1,3,5,10,18]. Uważa się, że to hiperhomocysteinemia może stanowić jedną z przyczyn ujawnienia się tych chorób . Większość doniesień potwierdza także fakt uznania hiperhomocysteinemii za niezależny czynnik ryzyka progresji miażdżycy u dorosłych chorych poddawanych dializoterapii, chociaż istnieją również doniesienia sprzeczne. Obecnie prowadzone są na świecie próby leczenia hiperhomocysteinemii u tych chorych. Wyniki licznych badań wskazują, że na drodze różnego sposobu podawania dużych dawek kwasu foliowego czy witamin B6 i B12 można obniżyć stężenie całkowite homocysteiny w osoczu u części pacjentów leczonych nerkozastępczo (w tym także dzieci) [4,15,22]. Wciąż jeszcze nie wiadomo jednak, czy takie obniżenie stężenia homocysteiny przyczyni się rzeczywiście do zmniejszenia powikłań sercowo-naczyniowych ? Te ostatnie nadal stanowią najczęstszą przyczynę zgonów dializowanych chorych, zarówno dzieci jak i dorosłych. Nie ma także zaleceń, w jakich dawkach należy stosować witaminy aby suplementacja była skuteczna i całkowicie bezpieczna dla chorych. Natomiast wydaje się za celowe (w pewnych sytuacjach klinicznych) oznaczanie stężenia homocysteiny u pacjentów z pnn.

Warto jeszcze wspomnieć o pojedynczych doniesieniach na temat roli homocysteiny w innych chorobach nerek, jak np. w zespole nerczycowym powikłanym zakrzepem żyły nerkowej a także w zespole hemolityczno-mocznicowym, który wystąpił u dziecka z niedoborem syntazy metioniny (jednego z enzymów włączonego w szlak przemian homocystieny) [13].

Niezależnym problemem jest opisywanie przypadków podwyższonego stężenia homocysteiny u chorych z w różnymi innymi schorzeniami, dotyczącymi także dzieci. Liczne doniesienia norweskich badaczy potwierdzają, że hiperhomocysteinemia może wystąpić u dzieci z rodzin dotkniętych wcześniejszym występowaniem zawału mięśnia sercowego i nagłej śmierci sercowej, a także u dzieci z rodzinną hipercholesterolemią. Być może te dzieci powinny przejść badania przesiewowe w celu identyfikacji występujących czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym stężenia tHcy [21,27,28].

Podwyższone stężenie homocysteiny obserwuje się także u dzieci z wadami cewy nerwowej zwłaszcza z otwartym rozszczepem kręgosłupa oraz u ich matek. Postuluje się, że w sporej części przypadków za występowanie tej wady odpowiedzialna jest mutacja w obrębie genu dla MTHFR [2,29]. Obowiązująca obecnie suplementacja kwasem foliowym u kobiet w okresie rozrodczym oraz we wczesnej ciąży ma pełne uzasadnienie w świetle powyższych obserwacji . Uważa się również, że hiperhomocysteinemia u dzieci (podobnie jak u dorosłych) jest czynnikiem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu. Podwyższony poziom tHcy stwierdzono ponadto u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, co tłumaczyć można niedoborem kwasu foliowego oraz nadmierną proliferacją komórek. Opisano także hiperhomocysteinemię u młodzieży z powikłaniami cukrzycy inulinozależnej [6].

Bliższe przyjrzenie się powiązaniom występującym pomiędzy homocysteiną a czynnikami układu krzepnięcia prowadzi do ciekawych spostrzeżeń. Mechanizm pro-zakrzepowego i pro-miażdżycowego działania homocysteiny jest bardzo złożony i nie do końca poznany. Homocysteina uszkadza śródbłonek naczyniowy i wpływa na układ inhibitorów krzepnięcia poprzez szlak białka C [1,10]. Wyniki uzyskane w doświadczeniach in vitro wskazują na hamowanie ekspresji trombomoduliny na komórkach śródbłonka, hamowanie wiązania antytrombiny III i tkankowego aktywatora plazminogenu do endothelium, zwiększenie aktywności tromboplastyny, zwiększenie aktywności czynnika V, wpływ agregacyjny na płytki poprzez zmniejszenie aktywności ADPazy, stymulację fibroblastów, oksydację niektórych lipoprotein (zwłaszcza LDL) oraz wpływ na aktywność lipoproteiny a. W przeciwieństwie do wyżej opisanych doświadczeń in vitro ,in vivo nie udało się jednoznacznie wykazać w/w zależności. Problem wydaje się tym bardziej złożony u pacjentów nefrologicznych, ponieważ wiele chorób nerek per se prowadzi do całego szeregu zaburzeń w układzie hemostatycznym. Jak dużą rolę można przypisać tutaj homocysteinie - nie wiadomo. Prawdopodobnie hiperhomocysteinemia może być czynnikiem dodatkowym, nakładającym się na inne. I tak np. także tendencję do nadkrzepliwości oraz występowanie powikłań zakrzepowych stwierdza się w obrazie zespołu nerczycowego. Za patogenezę tych zmian odpowiedzialne jest wiele mechanizmów, między innymi nadmierna synteza niektórych czynników krzepnięcia (fibrynogen, cz.V, cz.VIII), wyraźne obniżenie aktywności fibrynolitycznej osocza (wzrost stężenia a-2antypalzminy, a-2makrogroglobuliny i PAI-1), nadmierna agregacja płytek, zmieniona struktura lipoprotein i ich wpływ na śródbłonek naczyniowy, utrata z moczem niektórych inhibitorów krzepnięcia, takich jak antytrombina III. Z kolei w nefropatii toczniowej można obserwować występowanie przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe) sprzyjających występowaniu zakrzepicy. Zespół hemolityczno-mocznicowy jest mikroangiopatią zakrzepową w której podłożem zaburzeń krzepnięcia jest uszkodzenie śródbłonka i wtórnie tworzące się zakrzepy w małych tętniczkach i kłębuszkach nerkowych. Choroba Schoenleina-Henocha jest z kolei obecnie zaliczana do grupy zapaleń naczyń z kolejno występującymi zaburzeniami hemostazy. Mówiąc o chorobach kłębuszków nerkowych należy wspomnieć o roli miejscowych procesów aktywizujących układ krzepnięcia i fibrynolizy [20].

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się poza klasyczną skazą krwotoczną gotowość prozakrzepową [12,17,25]. Wiąże się to z zmniejszeniem aktywności inhibitorów krzepnięcia: antytrombiny III, kofaktora heparyny II i białka C, podwyższonym poziomem fibrynogenu, oraz wzrostem stężeń niektórych czynników krzepnięcia np. cz.VII, VIII, XIII oraz zmniejszoną aktywnością fibrynolityczną osocza. Jaką rolę należy przypisać hiperhomocysteinemii w patogenezie tych zaburzeń - nie wiadomo [7,16,17,26]. Istnieją doniesienia o związku pomiędzy stężeniem homocysteiny a częstością zakrzepów w dostępach naczyniowych do hemodializy, aczkolwiek wyniki badań są sprzeczne [23,24]. Wiadomo jednak, że powikłania zakrzepowo-zatorowe zwłaszcza w układzie sercowo-naczyniowym niosą ze sobą duże ryzyko śmiertelności wśród pacjentów z niewydolnością nerek a zakrzepy żył nerkowych przyczyniają się do niepowodzenia po przeszczepie nerek także u dzieci [17]. Z piśmiennictwa wynika, że pogotowie zakrzepowe występuje zarówno w okresie przewlekłej niewydolności nerek u chorych leczonych zachowawczo jak i po rozpoczęciu dializoterapii. Wykazano, że szczególnie dzieci dializowane mają zwiększoną aktywność układu krzepnięcia i fibrynolizy [17,25]. W tej grupie chorych obserwuje się podwyższone stężenie fibrynogenu, zwiększone stężenie D-dimerów (obecność których jest jednym z przesiewowych testów wykrywających obecność zakrzepów) oraz kompleksów trombina-antytrombina czy plazmina-antyplazmina. Natomiast doniesienia badaczy na temat stężeń inhibitorów krzepnięcia, takich jak antytrombiny III, białka C i białka S są sprzeczne [17,25]. Wydaje się, że pierwotnie różne przyczyny wyjściowe pnn i występowanie takich dodatkowych czynników jak podaż erytropoetyny, hiperlipidemia, stałe nakłuwanie przetok nazcyniowych (uszkadzające śródbłonek), obecność białkomoczu czy utraty białek drogą przezotrzewnową dodatkowo utrudniają jasną interpretację badań koagulologicznych.

Podsumowując, warto pamiętać, że u wielu pacjentów z chorobami nerek u których doszło do zaburzeń w układzie krzepnięcia i zakrzepicy - jedną z przyczyn mogła być zaburzona przemiana aminokwasów, między innymi homocysteiny.